Щитоподібна залоза і тиреоїдит Хашімото: роль генетики в автоімунному запаленні

Тиреоїдит Хашімото є найпоширенішою аутоімунним ендокринним захворюванням: за різними оцінками, воно розвивається у ~5% загальної популяції, причому жінки хворіють у 7-10 разів частіше за чоловіків (Cárdenas-Roldán et al., Autoimmun. Rev., 2012). Але механізм, що запускає хворобу в одних і оминає інших, досі залишається предметом досліджень.

Щитовидна залоза тут є органом-мішенню, а не джерелом збою: первинне порушення відбувається в імунній регуляції. Це змінює питання з «чому залоза не працює» на «чому імунна система атакує власні тканини, і яка тут роль генетики».

Як гормональний фон пов’язаний зі спадковими особливостями — Вага, енергія, настрій і ваша ДНК: як гормони пов'язані з генетикою.

Чому щитоподібдна залоза стає мішенню власного імунітету

В основі патогенезу аутоімунного тиреоїдиту (АІТ) лежить стійке порушення механізму розпізнавання «свій/чужий». За нормальних умов імунна система знищує аутореактивні (спрямовані проти власних тканин) лімфоцити ще під час їхнього дозрівання в тимусі (вилочковій залозі). Коли цей контроль дає збій – внаслідок антигенної мімікрії або порушення центральної толерантності – аутореактивні клітини не елімінуються (тобто залишаються в організмі) й починають атакувати власні тканини (Simmonds & Gough, Clin. Exp. Immunol., 2004).

При АІТ мішенями стають два білки щитоподібної залози. Плазмоцити (плазматичні клітини) виробляють антитіла до тиреоїдної пероксидази (АТПО) – ферменту, що забезпечує синтез тиреоїдних гормонів, – і до тиреоглобуліну (антитіла до тиреоглобуліну, АТТГ) – білка, у якому гормони зберігаються в тканині залози. Хронічне накопичення лімфоцитів у тканині залози поступово замінює функціональні клітини сполучною тканиною. Результат – зниження синтезу тиреоїдних гормонів і розвиток гіпотиреозу.

Порушення толерантності → активація аутореактивних T-лімфоцитів → хронічне запалення тиреоїдної тканини → продукція АТПО і АТТГ → деструкція фолікулів → гіпотиреоз

Цей процес може каскадувати роками до появи перших лабораторних ознак: тиреоїдна тканина має значний функціональний резерв, і ТТГ підвищується лише тоді, коли суттєва частина залози вже пошкоджена.

Генетичні фактори схильності до АІТ

Тиреоїдит Хашімото є мультифакторним захворюванням з вираженою полігенною природою. Немає «гена Хашімото», наявність якого однозначно зумовлювала б розвиток патології. Натомість є комбінація десятків генетичних варіантів, кожен із яких пов'язаний з  порогом активації аутоімунної відповіді. Жоден окремий локус не визначає захворювання. Він лише підвищує схильність у популяційному контексті (Tomer, Annu. Rev. Pathol., 2014).

GWAS-дослідження підтвердили, що найбільш значущі асоціації зосереджені навколо трьох систем: локусів HLA (human leukocyte antigen), генів регуляції Т-клітин і генів тиреоїдспецифічних білків (Aceves-Ávila et al., Front. Genet., 2021).

Гени імунного контролю

Певні алелі HLA-DR3 і HLA-DR5 змушують антигенпрезентуючі клітини надмірно ефективно «показувати» фрагменти тиреопероксидази як загрозливі об’єкти, ініціюючи аутоімунний каскад. Серед генів HLA саме аллель HLA-DR3 несе найвищий ризик асоціації з АІТ (Aceves-Ávila et al., Front. Genet., 2021).

Ген CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4) за нормальних умов діє як регулятор: після ліквідації загрози він гальмує активацію Т-лімфоцитів, запобігаючи надмірній імунній реакції. Варіанти CTLA4 зі зниженою функцією послаблюють це гальмо – і організм втрачає здатність своєчасно вимикати активовані Т-клітини. У такому випадку запалення у тиреоїдній тканині набуває хронічного характеру. CTLA4 і PTPN22 (protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22) – це не-HLA локуси, асоціація яких із АІТ найбільш підтверджена в незалежних GWAS-дослідженнях (Aceves-Ávila et al., Front. Genet., 2021).

PTPN22 кодує лімфоїдну тирозинфосфатазу, що контролює поріг активації T-рецепторів. Певні варіанти цього гена роблять Т-лімфоцити гіперчутливими: вони активуються навіть за мінімальних фізіологічних сигналів, які ігнорувалися б за звичайних умов.

Варіанти рецептора вітаміну D

VDR (vitamin D receptor) – рецептор вітаміну D – є окремим незалежним фактором. Вітамін D у сучасній ендокринології розглядається передусім як імуномодулюючий стероїдний гормон: взаємодіючи з VDR на поверхні імунних клітин, він пригнічує прозапальні Т-хелпери 1-го типу (Th1) і стимулює Т-регуляторні клітини (Treg), відповідальні за пригнічення аутоімунних реакцій. Поліморфізми VDR, що знижують чутливість рецепторів, асоційовані з підвищеним ризиком аутоімунних тиреоїдних захворювань, хоча ефекти залежать від конкретного алеля та популяції (Feng et al., Int. J. Mol. Sci., 2025). Навіть за нормального рівня вітаміну D у крові клітини імунної системи можуть перебувати у стані функціонального дефіциту.

Конверсія T4 → T3: вплив генетики

Ситуація, коли ТТГ і вільний T4 у межах норми, але людина відчуває класичні симптоми тканинного гіпотиреозу, зустрічається досить часто при АІТ. Причина лежить на рівні периферійної конверсії гормонів.

Щитоподібна залоза синтезує переважно біологічно неактивний прогормон тироксин (T4). Щоб виконати свою функцію в клітинах-мішенях (головному мозку, м’язах, печінці), T4 має перетворитися на активний трийодтиронін (T3). За цей процес відповідають дейодинази, що кодуються генами DIO1 (iodothyronine deiodinase 1) та DIO2 (iodothyronine deiodinase 2).

DIO2 → локальна конверсія T4 → T3 у тканинах (мозок, гіпофіз, м’язи)

Поліморфізм Thr92Ala у гені DIO2 знижує активність ферменту дейодинази 2-го типу та стабільність його білка. Носії цього поліморфізму мають достатньо T4 у крові, але через знижену конверсію всередині клітин виникає дефіцит активного T3, особливо у тканинах, що залежать від локальної локальної активності DIO2 (Castagna et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2017). Оскільки секреція ТТГ регулюється рівнем T4 і T3 у крові, а не їх концентрацією в тканинах, стандартний аналіз покаже норму, тоді як тканини відчуватимуть дефіцит активного гормону.

Нутрієнтні кофактори: залізо, селен, йод і що про них знає ДНК

Чи реалізується генетична схильність до АІТ, частково залежить від того, наскільки ефективно організм засвоює ключові мікронутрієнти. А це, своєю чергою, пов’язано з генетичними особливостями метаболізму цих нутрієнтів.

Залізо

Тиреопероксидаза (ТПО) – гемозалежний фермент, активний центр якого містить залізо і потребує його для нормального функціонування. Систематичний огляд підтвердив, що залізодефіцит підвищує рівень аутоантитіл до ТПО і тиреоглобуліну, а зниження рівня феритину асоційоване зі зменшенням рівнів вільних тиреоїдних гормонів (Muñoz et al., Nutrients, 2023). Генетичні варіанти, що погіршують всмоктування заліза або регуляцію гепсидину, можуть посилювати цей ефект незалежно від аліментарного надходження.

Селен

Дейодинази, що забезпечують конверсію T4 → T3, є селенопротеїнами, що містять амінокислоту селеноцистеїн. Окрім цього, селен входить до складу глутатіонпероксидази – ферменту, що забезпечує антиоксидантний захист тиреоцитів (клітин щитоподібної залози). У процесі синтезу гормонів у тиреоцитах утворюється перекис водню. Якщо через генетично знижене засвоєння селену глутатіонпероксидаза не справляється з нейтралізацією перекису водню, виникає локальний оксидативний стрес, що посилює аутоімунне ушкодження. Систематичний огляд і метааналіз рандомізованих досліджень показали, що приймання добавок селену при АІТ знижує рівні АТПО (Yin et al., Thyroid, 2024), а генетичні варіанти, що знижують засвоєння селену, послаблюють захисну дію глутатіонпероксидази.

Йод

За наявності аутоімунного процесу надмірне споживання йоду посилює імунну відповідь на тиреоглобулін (підвищуючи його розпізнавання аутоімунними Т-лімфоцитами) і може загострити запалення. Генетичний аналіз оцінює індивідуальні особливості метаболізму йоду, які лікар враховує разом із лабораторними показниками для визначення потреби в добавках і корекції раціону.

Стрес і кортизол: чому хронічне навантаження є тригером, а не причиною

Окрім мікроелементів, на перебіг АІТ впливає хронічний стрес. Не як причина, а як тригер, що підсилює вже наявну генетичну схильність. Тривалий стрес зумовлює хронічне підвищення кортизолу, який пригнічує активність DIO2 і водночас активує DIO3 (iodothyronine deiodinase 3), що перетворює T4 не на активний T3, а на реверсивний трийодтиронін (rT3) (Halsall & Oddy, Ann. Clin. Biochem., 2021). Реверсивний T3 є біологічно інертним, але конкурує з активним T3 за ті самі рецептори, займаючи які, блокує клітині доступ до активного гормону.

Хронічний стрес → підвищений кортизол → пригнічення DIO2 + активація DIO3 → зростання rT3 → конкуренція з активним T3 за рецептори → функціональний гіпотиреоз при нормальному ТТГ

У людей із генетично уповільненою конверсією T4→T3 накопичення rT3 посилює тканинний дефіцит T3, навіть якщо щитоподібна залоза ще синтезує достатній обсяг гормону. 

Про зв’язок між кортизолом, стресом і загальним гормональним балансом – Кортизол і хронічний стрес: гормональні механізми втоми та індивідуальні відмінності.

Що показує генетичний аналіз, і як використовувати його результати

Генетичний аналіз не є інструментом фіксації поточного стану. Він показує індивідуальні схильності організму до того, як розвинеться незворотне ушкодження тканин.

Розуміння власних генетичних особливостей дає змогу формувати персоналізовані превентивні стратегії, спрямовані на зниження ризику розвитку захворювання, замість того щоб чекати появи симптомів, які вже потребують лікування:

• Оцінка імунного ризику: виявлення несприятливих варіантів у локусах HLA, CTLA4 або PTPN22 показує спадково обумовлений поріг активації імунної відповіді відносно популяції. Підвищений ризик є підставою звернути увагу на контроль хронічних інфекцій, токсичного навантаження та дефіцитних станів.

• Індивідуальні особливості засвоєння нутрієнтів: знання генетичних особливостей метаболізму селену, заліза та чутливості рецепторів VDR дає змогу разом із лікарем визначити пріоритети моніторингу і уникнути небезпечного надлишку йоду на тлі аутоімунного процесу 

• Прогнозування тканинної відповіді: оцінка варіантів конверсії (DIO1/DIO2) пояснює, чому при нормальних результатах аналізів крові виникають симптоми гіпотиреозу, і вказує на необхідність регулярного моніторингу не лише рівня ТТГ, а й вільних фракцій гормонів.

Переглянути тести Apixmed Prism

Генетичний профіль як інструмент превенції

Тиреоїдит Хашімото є однією з тих патологій, де розрив між «нормальними аналізами» і реальним самопочуттям може тривати роками. Полігенний характер захворювання, уповільнена конверсія T4→T3, індивідуальні особливості метаболізму мікроелементів – кожен із цих факторів не впливає ізольовано і не дає вичерпне пояснення. Генетичний тест не встановлює діагноз, але окреслює індивідуальний профіль ризиків, і показує, на що звернути увагу до того, як лабораторні показники вийдуть за межі норми.

Результати генетичного тесту — це не діагноз і не заміна консультації лікаря. Звіт Apixmed Prism дає генетичний контекст, який доповнює результати обстежень і допомагає приймати рішення разом із лікарем.

Джерела

1. Cárdenas-Roldán, J., Rojas-Villarraga, A., Anaya, J. M. (2012). How do autoimmune diseases cluster in families? A systematic approach.. BMC Medicine, 10, 73. https://doi.org/10.1186/1741-7015-10-73

2. Simmonds, M. J., Gough, S. C. (2004). Unravelling the genetic complexity of autoimmune thyroid disease: HLA, CTLA-4 and beyond.. Clinical & Experimental Immunology, 136(1), 1–10. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2004.02424.x

3. Aceves-Ávila, F. J., et al. (2021). Genetic Susceptibility to Joint Occurrence of Polycystic Ovary Syndrome and Hashimoto's Thyroiditis: How Far Is Our Understanding?. Frontiers in Genetics, 12, 624752. https://doi.org/10.3389/fgene.2021.624752

4. Tomer, Y. (2014). Mechanisms of Autoimmune Thyroid Diseases: From Genetics to Epigenetics.. Annual Review of Pathology, 9, 147–156. https://doi.org/10.1146/annurev-pathol-012513-104713

5. Castagna, M. G., Dentice, M., Cantara, S., et al. (2017). DIO2 Thr92Ala Reduces Deiodinase-2 Activity and Serum-T3 Levels in Thyroid-Deficient Patients.. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 102(5), 1623–1630. https://doi.org/10.1210/jc.2016-2587

6. Muñoz, M., Martín, M., Unanue, N. (2023). Relationship between Iron Deficiency and Thyroid Function: A Systematic Review and Meta-Analysis.. Nutrients, 15(22), 4790. https://doi.org/10.3390/nu15224790

7. Yin, X., Ni, Q., Chen, Y., et al. (2024). Selenium Supplementation in Patients with Hashimoto Thyroiditis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials.. Thyroid, 34(3), 360–373. https://doi.org/10.1089/thy.2023.0505

8. Halsall, D. J., Oddy, S. (2021). Clinical and laboratory aspects of 3,3′,5′-triiodothyronine (reverse T3).. Annals of Clinical Biochemistry, 58(1), 29–37. https://doi.org/10.1177/0004563220969150

9. Feng, M., Li, H., Zhang, Q., et al. (2025). Vitamin D Receptor Polymorphisms and Immunological Effects of Vitamin D in Hashimoto's Thyroiditis.. International Journal of Molecular Sciences, 26(21), 10576. https://doi.org/10.3390/ijms262110576