Соматотропін, естроген і тестостерон: як генетика пов'язана з гормонами

Гормональна регуляція охоплює багато взаємопов’язаних процесів: синтез гормону, його транспорт, біодоступність, взаємодію з рецепторами та метаболізм. Генетичні відмінності можуть бути пов’язані з різними ланками цієї системи.

На відміну від аналізу крові, ДНК-тест не вимірює, скільки гормону циркулює в крові в конкретний момент. Він дає інший тип інформації — про спадкові відмінності, пов’язані з певними гормональними фенотипами та механізмами їх регуляції. Соматотропін, естроген і тестостерон мають різну біологію та генетичну архітектуру, тому генетичний результат для кожного з цих напрямів потрібно інтерпретувати з урахуванням того, що саме оцінюється.

Детальніше про зв’язок гормонів із вагою, енергією та настроєм — у статті «Вага, енергія, настрій і ваша ДНК: як гормони пов’язані з генетикою».

Рівень гормону — лише частина гормональної системи

Синтез гормону — це лише один з етапів гормональної регуляції. Після секреції гормон потрапляє в кров, може зв’язуватися з транспортними білками, досягає тканин-мішеней, взаємодіє з рецепторами та запускає внутрішньоклітинні процеси. Після його перетворення відбуваються інактивація та виведення. Генетичні варіанти можуть бути асоційовані з різними етапами цієї регуляції — синтезом, транспортом, взаємодією з рецепторами та метаболізмом (Campbell & Jialal, StatPearls, 2022). Давайте розглянемо, як вивчають цей вплив генетики.

Кожен вимірюваний гормональний показник — наприклад, концентрація тестостерону чи інсуліноподібного фактору росту 1 (IGF-1) у крові — є кількісною ознакою, або фенотипом. Для таких фенотипів проводять великі повногеномні дослідження асоціацій (GWAS), де значна частина генетичної варіативності має полігенну природу. Це означає, що на значення показника має вплив велика кількість варіантів із невеликими ефектами (Sinnott-Armstrong et al., eLife, 2021).

Генетична асоціація з гормональним показником не означає, що конкретний варіант визначає його фактичний рівень у крові. Вона показує статистичний зв'язок між генетичною відмінністю та певним фенотипом у досліджуваній популяції — зв'язок, який сам по собі не є доказом причинності, а лише кореляцією.

Соматотропін і генетика: чому важлива вся вісь GH–IGF-1

Соматотропін, або гормон росту (growth hormone, GH), не працює ізольовано. Спершу гіпоталамус виділяє соматоліберин, який стимулює вивільнення гормону гіпофізом, а частина його [гормону росту] ефектів реалізується через інсуліноподібний фактор росту 1 (IGF-1). Секреція гормону росту є пульсуючою та залежить від віку, сну, фізіологічного стану й інших чинників, тому разове вимірювання GH не описує всю активність соматотропної осі (Cappola et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2023).

У дослідженні 150 119 повних геномів UK Biobank рідкісний варіант у промоторній ділянці гена GHRH (growth hormone releasing hormone) був асоційований одночасно і з нижчим зростом, і з нижчим рівнем IGF-1 (Halldorsson et al., Nature, 2022).

Цей приклад не показує, що один варіант пояснює соматотропну систему, а вказує на те, що генетичні відмінності можуть стосуватися різних ланок одного біологічного шляху. Водночас, для IGF-1також характерна полігенна архітектура: у масштабних GWAS виявляють багато генетичних асоціацій поряд із біологічно релевантними ділянками (Sinnott-Armstrong et al., eLife, 2021).

Тестостерон: загальний рівень, SHBG і біодоступність — не одне й те саме

Загальна концентрація тестостерону — лише один із трьох показників, які потрібні для опису його регуляції в організмі. У крові гормон частково зв'язаний з транспортними білками, зокрема з глобуліном, що зв'язує статеві гормони (sex hormone-binding globulin, SHBG), а частково залишається вільним і біодоступним для тканин. Тому крім загального тестостерону значення мають ще два показники — сам SHBG і біодоступний тестостерон: вони пов'язані між собою, але не взаємозамінні.

У великому аналізі 425 097 учасників UK Biobank дослідники виявили 2571 значущу асоціацію для тестостерону та пов’язаних гормональних ознак. Генетичні ефекти для рівня тестостерону відрізнялися між чоловіками й жінками, що підкреслює значення статі під час аналізу цих фенотипів (Ruth et al., Nat. Med., 2020).

Частина цих статевих відмінностей пов'язана з геном SHBG (sex hormone binding globulin), який кодує білок, що переносить андрогени та естрогени в крові. Варіанти в цьому гені та в інших ділянках геному можуть бути асоційовані з відмінностями у SHBG, загальному або біодоступному тестостероні. Дослідження біомаркерів UK Biobank також показало, що генетичні ефекти для тестостерону мали виражені статеві відмінності, тоді як для більшості інших біомаркерів вони значною мірою перекривалися (Flynn et al., Eur. J. Hum. Genet., 2021).

Естрогени: різні гормони — різні генетичні фенотипи

Естроген — не один універсальний показник, а група гормонів. До естрогенів належать кілька сполук, а їхні концентрації та співвідношення змінюються залежно від віку й фізіологічного стану. Естрадіол є одним з основних естрогенів, але навіть його лабораторний рівень не можна інтерпретувати як характеристику загальної естрогенної активності.

Генетичні дослідження естрадіолу показують асоціації в ділянках, пов’язаних із різними етапами стероїдного обміну. У GWAS UK Biobank із 147 690 чоловіків і 163 985 жінок були виявлені локуси поблизу генів, пов’язаних із синтезом і перетворенням стероїдів, зокрема CYP19A1 (cytochrome P450 family 19 subfamily A member 1), який кодує ароматазу, а також із процесами виведення естрадіолу (Schmitz et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2021). Кількість виявлених асоціацій була значно більшою серед чоловіків, ніж серед жінок: більшість локусів досягала загальногеномної значущості лише в чоловічій підвибірці (Schmitz et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2021).

Окреме дослідження в групі жінок показало, що генетична архітектура статевих гормонів може залежати і від менопаузального статусу (Haas et al., Endocrinology, 2022).

Що саме вимірює аналіз крові, а що — генетичний тест

Лабораторний аналіз і генетичний тест відповідають на різні питання. Аналіз крові показує концентрацію певного гормону в конкретний момент або за певних умов забору зразка. Генетичний тест оцінює спадкові варіанти, які можуть бути пов’язані з цим фенотипом. Ці результати не є взаємозамінними.

Для гормонів це особливо важливо, тому що їхні рівні змінюються під впливом віку, часу доби, сну, фізіологічного стану, ліків та інших чинників. Для репродуктивних гормонів на результат також можуть впливати метод вимірювання та біологічний контекст, тому навіть лабораторний показник потребує правильної інтерпретації (Abbara et al., Fertil. Steril., 2024; Cappola et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2023).

Генетична інформація додає інший рівень даних: вона допомагає побачити спадкові відмінності, пов'язані з конкретними гормональними фенотипами, і зрозуміти, чому для одного показника дослідники можуть знаходити асоціації в багатьох ділянках геному, а для іншого — сильніші сигнали в окремих біологічно релевантних ділянках.

Як читати генетичні дані про гормони

У генетичному звіті Apixmed Prism гормональні показники потрібно читати як оцінку спадкової схильності, пов’язаної з конкретною ознакою, а не як лабораторне значення гормону. Значення результату залежить від того, який саме фенотип досліджувався, яка модель використана і наскільки переконливо відповідні асоціації підтверджені в наукових роботах.

Якщо результат представлений як полігенна оцінка, його не слід трактувати як діагностичний поріг або як прямий прогноз майбутнього рівня гормону. Генетична модель описує статистичну позицію щодо певного фенотипу в межах визначеної популяції та дослідження, на яких вона побудована.

Детальніше про те, як співвідносити генетичний результат із гормональними показниками, — у статті «Гормональний дисбаланс і генетика: що ДНК-тест може розповісти про гормони».

Генетика гормонів: що варто забрати з результату

Соматотропін, тестостерон і естрогени мають різну біологію, але спільний висновок один: жоден гормональний фенотип не описується одним геном чи одним етапом регуляції. Генетичний внесок поєднується з віком, фізіологічним станом та іншими негенетичними чинниками.

Генетика гормонів описує спадкові відмінності, пов’язані з конкретним гормональним показником, а не його поточний рівень у крові. Такий результат не підміняє аналіз крові, а розглядає ту саму гормональну систему з іншого боку — через спадковість, а не через поточний стан.

Додайте генетичний контекст до своєї персональної системи здоров’я

Результати генетичного тесту — це не діагноз і не заміна консультації лікаря. Звіт Apixmed Prism дає генетичний контекст, який доповнює результати обстежень і допомагає приймати рішення разом із лікарем.

Джерела

1. Sinnott-Armstrong, N., Naqvi, S., Rivas, M., Pritchard, J. K. (2021). GWAS of three molecular traits highlights core genes and pathways alongside a highly polygenic background. eLife, 10, e58615. https://doi.org/10.7554/eLife.58615 

2. Ruth, K. S., Day, F. R., Tyrrell, J. та ін. (2020). Using human genetics to understand the disease impacts of testosterone in men and women. Nature Medicine, 26, 252–258. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0751-5 

3. Halldorsson, B. V. та ін. (2022). The sequences of 150,119 genomes in the UK Biobank. Nature, 607, 732–740. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04965-x 

4. Flynn, E., Tanigawa, Y., Rodriguez, F. та ін. (2021). Sex-specific genetic effects across biomarkers. European Journal of Human Genetics, 29, 154–163. https://doi.org/10.1038/s41431-020-00712-w 

5. Schmitz, D., Ek, W. E., Berggren, E. та ін. (2021). Genome-wide Association Study of Estradiol Levels and the Causal Effect of Estradiol on Bone Mineral Density. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 106(11), e4471–e4486. https://doi.org/10.1210/clinem/dgab507 

6. Schmitz, D., Ek, W. E., Berggren, E. та ін. (2022). Corrigendum to: Genome-wide Association Study of Estradiol Levels and the Causal Effect of Estradiol on Bone Mineral Density. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 107(3), e1336. https://academic.oup.com/jcem/article/107/3/e1336/6410701 

7. Haas, C. B., Hsu, L., Lampe, J. W., Wernli, K. J., Lindström, S. (2022). Cross-ancestry Genome-wide Association Studies of Sex Hormone Concentrations in Pre- and Postmenopausal Women. Endocrinology, 163(4), bqac020. https://doi.org/10.1210/endocr/bqac020 

8. Abbara, A., Adams, S., Phylactou, M. та ін. (2024). Quantifying the variability in the assessment of reproductive hormone levels. Fertility and Sterility, 121(2), 334–345. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2023.11.010 

9. Cappola, A. R., Auchus, R. J., El-Hajj Fuleihan, G. та ін. (2023). Hormones and Aging: An Endocrine Society Scientific Statement. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 108(8), 1835–1874. https://doi.org/10.1210/clinem/dgad225 

10. Campbell, M., Jialal, I. (2022). Physiology, Endocrine Hormones. In: StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing. PMID: 30860733. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538498/