Соматотропин, эстроген и тестостерон: как генетика связана с гормонами

Гормональная регуляция охватывает множество взаимосвязанных процессов: синтез гормона, его транспорт, биодоступность, взаимодействие с рецепторами и метаболизм. Генетические различия могут быть связаны с разными звеньями этой системы.

В отличие от анализа крови, ДНК-тест не измеряет, сколько гормона циркулирует в крови в конкретный момент. Он даёт другой тип информации — о наследственных различиях, связанных с определёнными гормональными фенотипами и механизмами их регуляции. Соматотропин, эстроген и тестостерон имеют разную биологию и генетическую архитектуру, поэтому генетический результат для каждого из этих направлений нужно интерпретировать с учётом того, что именно оценивается.

Подробнее о связи гормонов с весом, энергией и настроением — в статье «Вес, энергия, настроение и ваша ДНК: как гормоны связаны с генетикой».

Уровень гормона — лишь часть гормональной системы

Синтез гормона — это лишь один из этапов гормональной регуляции. После секреции гормон попадает в кровь, может связываться с транспортными белками, достигает тканей-мишеней, взаимодействует с рецепторами и запускает внутриклеточные процессы. После его превращения происходят инактивация и выведение. Генетические варианты могут быть ассоциированы с разными этапами этой регуляции — синтезом, транспортом, взаимодействием с рецепторами и метаболизмом (Campbell & Jialal, StatPearls, 2022). Рассмотрим, как изучают это влияние генетики.

Каждый измеряемый гормональный показатель — например, концентрация тестостерона или инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) в крови — является количественным признаком, или фенотипом. Для таких фенотипов проводят крупные полногеномные исследования ассоциаций (GWAS), где значительная часть генетической вариативности имеет полигенную природу. Это означает, что на значение показателя влияет большое число вариантов с небольшими эффектами (Sinnott-Armstrong et al., eLife, 2021).

Генетическая ассоциация с гормональным показателем не означает, что конкретный вариант определяет его фактический уровень в крови. Она показывает статистическую связь между генетическим различием и определённым фенотипом в исследуемой популяции — связь, которая сама по себе не является доказательством причинности, а лишь корреляцией.

Соматотропин и генетика: почему важна вся ось GH–IGF-1

Соматотропин, или гормон роста (growth hormone, GH), не работает изолированно. Сначала гипоталамус выделяет соматолиберин, который стимулирует высвобождение гормона гипофизом, а часть его [гормона роста] эффектов реализуется через инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1). Секреция гормона роста является пульсирующей и зависит от возраста, сна, физиологического состояния и других факторов, поэтому разовое измерение GH не описывает всю активность соматотропной оси (Cappola et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2023).

В исследовании 150 119 полных геномов UK Biobank редкий вариант в промоторной области гена GHRH (growth hormone releasing hormone) был ассоциирован одновременно и с меньшим ростом, и с более низким уровнем IGF-1 (Halldorsson et al., Nature, 2022).

Этот пример не показывает, что один вариант объясняет соматотропную систему, а указывает на то, что генетические различия могут затрагивать разные звенья одного биологического пути. При этом для IGF-1 также характерна полигенная архитектура: в масштабных GWAS выявляют много генетических ассоциаций наряду с биологически релевантными областями (Sinnott-Armstrong et al., eLife, 2021).

Тестостерон: общий уровень, SHBG и биодоступность — не одно и то же

Общая концентрация тестостерона — лишь один из трёх показателей, которые нужны для описания его регуляции в организме. В крови гормон частично связан с транспортными белками, в частности с глобулином, связывающим половые гормоны (sex hormone-binding globulin, SHBG), а частично остаётся свободным и биодоступным для тканей. Поэтому кроме общего тестостерона значение имеют ещё два показателя — сам SHBG и биодоступный тестостерон: они связаны между собой, но не взаимозаменяемы.

В крупном анализе 425 097 участников UK Biobank исследователи выявили 2571 значимую ассоциацию для тестостерона и связанных гормональных признаков. Генетические эффекты для уровня тестостерона различались между мужчинами и женщинами, что подчёркивает значение пола при анализе этих фенотипов (Ruth et al., Nat. Med., 2020).

Часть этих половых различий связана с геном SHBG (sex hormone binding globulin), который кодирует белок, переносящий андрогены и эстрогены в крови. Варианты в этом гене и в других участках генома могут быть ассоциированы с различиями в SHBG, общем или биодоступном тестостероне. Исследование биомаркеров UK Biobank также показало, что генетические эффекты для тестостерона имели выраженные половые различия, тогда как для большинства других биомаркеров они в значительной мере перекрывались (Flynn et al., Eur. J. Hum. Genet., 2021).

Эстрогены: разные гормоны — разные генетические фенотипы

Эстроген — не один универсальный показатель, а группа гормонов. К эстрогенам относятся несколько соединений, а их концентрации и соотношения меняются в зависимости от возраста и физиологического состояния. Эстрадиол является одним из основных эстрогенов, но даже его лабораторный уровень нельзя интерпретировать как характеристику общей эстрогенной активности.

Генетические исследования эстрадиола показывают ассоциации в областях, связанных с разными этапами стероидного обмена. В GWAS UK Biobank из 147 690 мужчин и 163 985 женщин были выявлены локусы вблизи генов, связанных с синтезом и превращением стероидов, в частности CYP19A1 (cytochrome P450 family 19 subfamily A member 1), который кодирует ароматазу, а также с процессами выведения эстрадиола (Schmitz et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2021). Число выявленных ассоциаций было значительно больше среди мужчин, чем среди женщин: большинство локусов достигало общегеномной значимости только в мужской подвыборке (Schmitz et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2021).

Отдельное исследование в группе женщин показало, что генетическая архитектура половых гормонов может зависеть и от менопаузального статуса (Haas et al., Endocrinology, 2022).

Что именно измеряет анализ крови, а что — генетический тест

Лабораторный анализ и генетический тест отвечают на разные вопросы. Анализ крови показывает концентрацию определённого гормона в конкретный момент или при определённых условиях забора образца. Генетический тест оценивает наследственные варианты, которые могут быть связаны с этим фенотипом. Эти результаты не являются взаимозаменяемыми.

Для гормонов это особенно важно, потому что их уровни меняются под влиянием возраста, времени суток, сна, физиологического состояния, лекарств и других факторов. Для репродуктивных гормонов на результат также могут влиять метод измерения и биологический контекст, поэтому даже лабораторный показатель требует правильной интерпретации (Abbara et al., Fertil. Steril., 2024; Cappola et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2023).

Генетическая информация добавляет другой уровень данных: она помогает увидеть наследственные различия, связанные с конкретными гормональными фенотипами, и понять, почему для одного показателя исследователи могут находить ассоциации во многих участках генома, а для другого — более сильные сигналы в отдельных биологически релевантных областях.

Как читать генетические данные о гормонах

В генетическом отчёте Apixmed Prism гормональные показатели нужно читать как оценку наследственной предрасположенности, связанной с конкретным признаком, а не как лабораторное значение гормона. Значение результата зависит от того, какой именно фенотип исследовался, какая модель использована и насколько убедительно соответствующие ассоциации подтверждены в научных работах.

Если результат представлен как полигенная оценка, его не следует трактовать как диагностический порог или как прямой прогноз будущего уровня гормона. Генетическая модель описывает статистическую позицию относительно определённого фенотипа в пределах конкретной популяции и исследований, на которых она построена.

Подробнее о том, как соотносить генетический результат с гормональными показателями, — в статье «Гормональный дисбаланс и генетика: что ДНК-тест может рассказать о гормонах».

Генетика гормонов: что стоит вынести из результата

Соматотропин, тестостерон и эстрогены имеют разную биологию, но общий вывод один: ни один гормональный фенотип не описывается одним геном или одним этапом регуляции. Генетический вклад сочетается с возрастом, физиологическим состоянием и другими негенетическими факторами.

Генетика гормонов описывает наследственные различия, связанные с конкретным гормональным показателем, а не его текущий уровень в крови. Такой результат не заменяет анализ крови, а рассматривает ту же гормональную систему с другой стороны — через наследственность, а не через текущее состояние.

 

Добавьте генетический контекст в свою персональную систему здоровья

 

Результаты генетического теста — это не диагноз и не замена консультации врача. Отчёт Apixmed Prism даёт генетический контекст, который дополняет результаты обследований и помогает принимать решения вместе с врачом.

 

Источники

1. Sinnott-Armstrong, N., Naqvi, S., Rivas, M., Pritchard, J. K. (2021). GWAS of three molecular traits highlights core genes and pathways alongside a highly polygenic background. eLife, 10, e58615. https://doi.org/10.7554/eLife.58615 

2. Ruth, K. S., Day, F. R., Tyrrell, J. и др. (2020). Using human genetics to understand the disease impacts of testosterone in men and women. Nature Medicine, 26, 252–258. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0751-5 

3. Halldorsson, B. V. и др. (2022). The sequences of 150,119 genomes in the UK Biobank. Nature, 607, 732–740. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04965-x 

4. Flynn, E., Tanigawa, Y., Rodriguez, F. и др. (2021). Sex-specific genetic effects across biomarkers. European Journal of Human Genetics, 29, 154–163. https://doi.org/10.1038/s41431-020-00712-w 

5. Schmitz, D., Ek, W. E., Berggren, E. и др. (2021). Genome-wide Association Study of Estradiol Levels and the Causal Effect of Estradiol on Bone Mineral Density. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 106(11), e4471–e4486. https://doi.org/10.1210/clinem/dgab507 

6. Schmitz, D., Ek, W. E., Berggren, E. и др. (2022). Corrigendum to: Genome-wide Association Study of Estradiol Levels and the Causal Effect of Estradiol on Bone Mineral Density. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 107(3), e1336. https://academic.oup.com/jcem/article/107/3/e1336/6410701 

7. Haas, C. B., Hsu, L., Lampe, J. W., Wernli, K. J., Lindström, S. (2022). Cross-ancestry Genome-wide Association Studies of Sex Hormone Concentrations in Pre- and Postmenopausal Women. Endocrinology, 163(4), bqac020. https://doi.org/10.1210/endocr/bqac020 

8. Abbara, A., Adams, S., Phylactou, M. и др. (2024). Quantifying the variability in the assessment of reproductive hormone levels. Fertility and Sterility, 121(2), 334–345. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2023.11.010 

9. Cappola, A. R., Auchus, R. J., El-Hajj Fuleihan, G. и др. (2023). Hormones and Aging: An Endocrine Society Scientific Statement. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 108(8), 1835–1874. https://doi.org/10.1210/clinem/dgad225 

10. Campbell, M., Jialal, I. (2022). Physiology, Endocrine Hormones. In: StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing. PMID: 30860733. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538498/