Типи генетичних даних: що стоїть за SNP, гаплотипами і полігенними профілями

Схематична тривимірна модель спіралі ДНК із прозорих елементів на світлому тлі з логотипом Apixmed PRISM — головне зображення до статті про структуру генетичних даних.

Коли ви отримуєте генетичний звіт, за кожним його результатом стоїть конкретний тип генетичних даних. Наприклад, показник схильності до дефіциту вітаміну D у звіті спирається не на один варіант, а на десятки SNP (однонуклеотидних поліморфізмів) одночасно: кожен із них сам по собі дає малий внесок, але разом вони формують вашу індивідуальну картину. Ці дані не однорідні: одні показники спираються на окремі точкові варіанти в геномі, інші на патерни успадкування цілих ділянок хромосом, треті на одночасний аналіз сотень або тисяч варіантів разом. Найпоширеніша помилка — вважати, що «генетика» це щось одне і неподільне. Насправді метод, яким зібрані дані, визначає, що саме можна з них дізнатися і чого не можна.

Щоб розуміти, звідки береться ваш результат, достатньо розібратися з трьома поняттями: що таке SNP як базова одиниця генетичного аналізу, як SNP об'єднуються в гаплотипи і як із них будується полігенний профіль. Розберемо кожне по черзі.

Як ці дані відображаються у вашому особистому звіті та що означає шкала результату – Як читати звіт Apixmed Prism: що означають результати

SNP — найменша одиниця генетичної відмінності

Геном людини містить приблизно 3 мільярди пар нуклеотидів, тобто «букв» генетичного коду. У більшості з них люди однакові: відмінності між будь-якими двома людьми становлять менше 0,1% геному (1000 Genomes Project, Nature, 2015). Проте навіть ця мала частка відмінностей охоплює мільйони позицій по всьому геному.

Уявіть, що геном це книга з 3 мільярдів букв. SNP (від англ. Single Nucleotide Polymorphism, «поліморфізм одного нуклеотиду») — це позиції, де у вас стоїть буква A (аденін), а у сусіда буква G (гуанін). Більшість тексту однакова, але саме ці відмінності формують вашу унікальну біологію. Кожна така позиція має власний ідентифікатор — rs-номер (наприклад, rs1801133): саме ці номери ви бачите в таблиці маркерів свого генетичного звіту.

Більшість SNP самі по собі не «викликають» хворобу і не визначають ознаку напряму. Вони є генетичними маркерами, тобто сигналами, асоційованими з певними біологічними особливостями або схильностями. Один SNP, як правило, пояснює незначну частку варіабельності складної ознаки, тому для більшості показників у звіті аналізується не один, а цілий набір маркерів.

Якщо хочете перевірити конкретний маркер у відкритих базах, наприклад dbSNP або ClinVar, rs-номер із вашого звіту є прямим ключем для пошуку. Однак інтерпретувати кожен маркер окремо не потрібно: звіт уже інтегрує їх у єдину оцінку, і саме ця оцінка є клінічно значущою.

Тривимірна модель молекулярного ланцюга ДНК зі світловим акцентом на окремій парі нуклеотидів — ілюстрація точкових відмінностей (SNP) у генетичному коді.

Гаплотипи: SNP, які передаються разом

SNP у геномі розподілені нерівномірно. Варіанти, розташовані близько один від одного на одній хромосомі, схильні успадковуватися разом. Це явище називається нерівноважним зчепленням, а набір SNP, які статистично часто передаються від батьків до дітей як єдиний блок, утворює гаплотип.

Гаплотипи корисні з практичної причини: замість того щоб аналізувати кожен SNP окремо, можна ідентифікувати характерний патерн варіантів і за ним відновити інформацію про прилеглу ділянку хромосоми. На цьому принципі будується більшість комерційних генотипуючих мікрочипів: вони зчитують обмежений набір «тегових» SNP, а за допомогою референтних баз даних (як-от проект 1000 Genomes) відновлюють повну картину ділянки.

У медичній генетиці гаплотипи особливо важливі для аналізу генів із складною структурою, наприклад HLA-генів (від англ. Human Leukocyte Antigen, «людський лейкоцитарний антиген», відповідальний за головний комплекс гістосумісності), які визначають схильність до аутоімунних захворювань. Тут не один варіант, а комбінація алелів по всьому гаплотипу визначає біологічний ефект.

Полігенний профіль: від окремих SNP до інтегральної оцінки

Більшість складних ознак, зокрема артеріальний тиск, рівень холестерину, схильність до цукрового діабету 2 типу, не визначаються одним геном або одним SNP. Вони формуються під впливом тисяч варіантів по всьому геному, кожен з яких робить невеликий внесок. Метод, який агрегує ці впливи в єдину числову оцінку, називається полігенним профілем ризику, або PRS (від англ. Polygenic Risk Score, «полігенний показник ризику»).

Логіка PRS проста: кожному SNP, асоційованому з певною ознакою у великих популяційних дослідженнях типу GWAS (від англ. Genome-Wide Association Study, «полногеномне асоціативне дослідження»), присвоюється ваговий коефіцієнт, що відображає силу асоціації. Потім ці ваги підсумовуються по всьому геному, і отримана сума є індивідуальним полігенним балом. Вищий бал означає, що в сукупності ваш геном містить більше варіантів, асоційованих із підвищеним ризиком певного стану у популяції.

Полігенний профіль відображає відносну схильність у порівнянні з референсною популяцією. Це саме те, що ви бачите на шкалі результату у звіті: «менший, ніж у 76% популяції» або «вищий за середній». Він не є прогнозом того, що станеться з конкретною людиною, оскільки на фенотип впливають також спосіб життя, середовище і взаємодії між генами, що PRS не враховує повністю (Wand et al., Nat. Med., 2021).

Як будується полігенний профіль, як його інтерпретувати і в яких клінічних контекстах він застосовується – Що таке PRS, і що означають цифри у вашому звіті

Графічна інфографіка з концентричними колами та силуетами людей, де один із них виділений світловим акцентом у центрі, — ілюстрація формування індивідуального балу відносно популяції.

Як ці типи даних пов’язані між собою у вашому звіті

SNP, гаплотипи і полігенні профілі це не альтернативні підходи, а рівні одного аналітичного процесу:

SNP — базові одиниці, які зчитуються в ході генотипування або секвенування вашого зразка
Гаплотипи — патерни суміжних SNP, які дозволяють відновити повну картину ділянки хромосоми з меншої кількості прямих вимірювань
Полігенний профіль — результат агрегації сотень або тисяч SNP із урахуванням їхніх вагових коефіцієнтів, отриманих із популяційних досліджень

Показники у звіті Apixmed Prism будуються переважно на полігенних профілях, тобто на одночасному аналізі багатьох варіантів, а не на одному «ключовому» SNP. Таблиця маркерів на сторінці кожного показника відображає конкретні rs-номери, які найбільше вплинули на оцінку: це забезпечує методологічну прозорість, і ви бачите, на яких варіантах ґрунтується висновок.

Чому метод збору даних має значення

Те, які саме SNP аналізуються і як, залежить від технології. Існує два основних підходи:

Генотипування (мікрочип) зчитує заздалегідь визначений набір із сотень тисяч або мільйонів відібраних SNP. Це швидкий і доступний метод, оптимальний для полігенного аналізу, GWAS і більшості DTC-тестів (від англ. Direct-to-Consumer, «безпосередньо споживачу», тобто без лікарського направлення). Однак він не виявляє рідкісних або нових варіантів поза чипом.
Секвенування у форматі WGS (від англ. Whole Genome Sequencing, «секвенування всього геному») або WES (від англ. Whole Exome Sequencing, «секвенування всього екзому», тобто лише кодуючих ділянок) читає ДНК de novo, виявляючи варіанти незалежно від того, чи вони відомі заздалегідь. Дає повнішу картину, але потребує більших обчислювальних ресурсів для інтерпретації.

Звіт Apixmed Prism підтримує обидва підходи. Для більшості ознак здоров'я, охоплених звітом, полігенний аналіз на основі генотипування та на основі повного секвенування дає порівнянний клінічно значущий результат, оскільки ключові варіанти, задіяні у розрахунку, добре представлені в обох методах. Різниця між підходами буде помітнішою при пошуку рідкісних або нових варіантів, що виходить за межі стандартного полігенного аналізу.

Дані — це основа, інтерпретація — це цінність

SNP фіксують індивідуальні відмінності в геномі. Гаплотипи показують, як ці відмінності успадковуються блоками. Полігенний профіль перетворює сотні окремих сигналів на одну узагальнену оцінку схильності. Кожен рівень дає свою частину відповіді, і разом вони формують те, що ви бачите як результат у звіті.

Розуміння цієї логіки змінює спосіб читання звіту: результат це не одна «ключова мутація», а статистичний портрет вашого геному відносно референтної популяції. Генетична схильність описує біологічний контекст, у якому відбуваються рішення щодо способу життя, харчування і профілактичних обстежень, але не замінює жодне з них.

Якщо ви ще не визначилися з тестом, перегляньте напрямки генетичного тестування Apixmed Prism.

Результати генетичного тесту це не діагноз і не заміна консультації лікаря. Звіт Apixmed Prism дає генетичний контекст, який доповнює результати обстежень і допомагає приймати рішення разом із лікарем.

Використані джерела

1. 1000 Genomes Project Consortium (2015). A global reference for human genetic variation. Nature, 526, 68–74. https://doi.org/10.1038/nature15393

2. Wand, H., Lambert, S. A., Tamburro, C., et al. (2021). Improving reporting standards for polygenic scores in risk prediction studies. Nature Medicine, 27, 1742–1748. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01549-6

3. Sudlow, C., Gallacher, J., Allen, N., et al. (2015). UK Biobank: An Open Access Resource for Identifying the Causes of a Wide Range of Complex Diseases of Middle and Old Age. PLOS Medicine, 12(3), e1001779. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001779