Реанализ генетических данных: что меняется, когда обновляется научная база

Генетические данные, полученные при тестировании, со временем не меняются. Означает ли это, что интерпретация результатов остаётся неизменной, а значит, устаревает и через несколько лет становится непригодной для использования?

С момента тестирования могут появиться новые исследования, более крупные выборки и более точные методы статистического анализа. Они меняют то, как интерпретируют уже полученные генетические данные. Поэтому результат генетического анализа не обязательно остаётся прежним только потому, что сама ДНК не изменилась.

Это касается полигенных показателей риска (polygenic risk score, PRS). Их рассчитывают на основе большого количества генетических вариантов, используя статистические веса, полученные в исследованиях ассоциаций. Когда научная база для такой модели расширяется или меняется, могут измениться и параметры расчёта. В таком случае уже имеющиеся генетические данные можно проанализировать повторно, без нового сбора образца слюны и без повторного генотипирования.

Это и есть основа генетического реанализа: обновляется интерпретация генетических данных, а сам генетический профиль человека остаётся неизменным.

Генотип неизменен — модель PRS обновляема

Генотип человека — набор вариантов в конкретных позициях генома. Его определяют один раз, при генотипировании образца, и эти данные со временем не меняются.

Меняется способ, которым их превращают в итоговую оценку: этот расчёт выполняет модель PRS, которую пересматривают, когда результаты новых исследований включают в её построение и дальнейшую валидацию. Результат такого пересмотра зависит от того, на какой выборке разработана модель, каким методом построена и как валидирована — эти параметры относятся к обязательным элементам описания любого полигенного показателя (Wand et al., Nature, 2021).

О том, почему генетические данные не устаревают со временем, — в статье Генетические данные не устаревают: почему к отчёту стоит возвращаться.

Вес варианта: результат статистического анализа GWAS

Вес каждого варианта определяют по результатам статистического анализа ассоциации между ним и признаком в пределах большой когорты участников полногеномного исследования ассоциаций (genome-wide association study, GWAS). Именно эти веса — один из параметров, определяющих результат модели.

Большие выборки повышают статистическую мощность GWAS: с увеличением объёма выборки исследование может выявлять больше генетических ассоциаций и точнее оценивать эффекты вариантов (Uffelmann et al., Nat. Rev. Methods Primers, 2021). Источником таких выборок служат масштабные биобанки — в частности UK Biobank, ресурс, объединяющий генетические данные и детальное фенотипирование сотен тысяч участников (Bycroft et al., Nature, 2018).

Для одного признака может существовать несколько разных моделей PRS, построенных на разных выборках и разными вычислительными методами. Открытые каталоги, в частности Polygenic Score Catalog и GWAS Catalogue, собирают опубликованные модели вместе с их вариантами, весами и метаданными и позволяют сравнивать их между собой (Lambert et al., Nature Genetics, 2021).

Три компонента обновления модели PRS

Обновление модели PRS охватывает три независимых типа изменений: новые веса существующих эффектов, изменение набора эффектов (добавление или исключение определённых вариантов), изменение референтной панели. Эти изменения касаются разных компонентов расчёта, поэтому их последствия различаются:

• уточнение оценок эффектов вариантов — когда результаты нового GWAS используют для оценки эффектов ради большей статистической точности

• изменение состава модели PRS — когда новые ассоциированные варианты включают в новую версию модели

• изменение референтной выборки — когда результат стандартизируют относительно другой популяции или когорты.

Уточнение оценок эффектов и изменение состава модели касаются самой модели: они меняют то, как генетические данные превращаются в итоговый показатель, если новые оценки или варианты включают в её обновлённую версию. Изменение референтной выборки касается того, с чем сравнивают результат: оно меняет перцентиль или стандартизированное значение, рассчитанные относительно новой выборки, тогда как сам расчёт весов остаётся прежним.

Масштаб, которого может достигать расширение набора ассоциированных вариантов, виден на примере роста — признака с большим объёмом накопленных данных. GWAS на выборке 5,4 млн участников выявило 12 111 независимых вариантов, ассоциированных с ростом. Вместе они объясняют почти всю наследуемость признака, обусловленную распространёнными вариантами (Yengo et al., Nature, 2022).

Обновление модели уточняет предыдущий результат

Сам факт обновления модели не означает, что предыдущий результат был ошибочным. Он был рассчитан в соответствии с методологией и данными, доступными на конкретный момент времени. После обновления для той же генетической информации может использоваться другой набор данных или методологических параметров.

Вместе с тем PRS в любой версии модели остаётся показателем генетической предрасположенности, а не диагнозом. Его стандартизированное значение или перцентиль позволяет оценить положение человека относительно референтной выборки. Он не устанавливает, что конкретное состояние обязательно разовьётся (Slunecka et al., Hum. Genom., 2021). Обновляется расчёт и способ интерпретации результата, а не генетические данные, на которых он основан.

Отдельно стоит разделять генетическую предрасположенность и текущее физиологическое состояние. Полигенная оценка описывает исходную предрасположенность, рассчитанную на основе вариантов ДНК, и дополняет клинические и лабораторные данные, отражающие состояние организма в конкретный момент.

Частота обновления зависит от признака

Темп обновления различается для разных признаков. Для признаков с активными исследованиями и растущими выборками оснований для пересмотра модели больше. Сам пересмотр, однако, зависит от методологии и практики разработки модели.

Масштаб изменения также зависит от того, что именно было обновлено: веса, состав вариантов или параметры нормализации. Такое изменение отражает зависимость PRS от данных и методологии, на которых построена модель.

Генетический тест Apixmed Prism позволяет исследовать индивидуальные особенности на основе ДНК — подробнее в каталоге ДНК-тестов.

Обновление интерпретации не означает нового тестирования

Обновление интерпретации не является поводом сомневаться в первичном результате теста. Наука о полигенных признаках работает с вероятностями, которые уточняются по мере накопления доказательств. Генетические данные, полученные при тестировании, остаются основой для дальнейшей интерпретации. В Apixmed Prism возможен реанализ показателей без повторного сбора образца. Для этого можно использовать уже имеющийся генетический файл (VCF), в том числе полученный от другой компании.

Подробнее о том, как работать с отчётом дальше — читать показатели, расставлять приоритеты, понимать, когда обращаться к врачу, — в статье Что делать с отчётом дальше: от данных к решениям.

Часто задаваемые вопросы

Что именно может обновляться в генетическом отчёте?

Оценки эффектов отдельных вариантов, состав модели, по которой рассчитывается полигенный показатель, и референтная выборка, относительно которой результат стандартизируется. Набор генетических вариантов человека при этом остаётся тем же.

Откуда берутся данные, на основе которых рассчитывается PRS?

Из результатов полногеномных исследований ассоциаций, которые проводят независимые научные консорциумы на больших когортах участников, а также из открытых каталогов, собирающих опубликованные модели и их параметры.

Можно ли сравнивать свой показатель с показателем человека, сдававшего тест в другое время?

Прямое сравнение двух чисел, рассчитанных по разным версиям модели, некорректно. Показатель имеет смысл в контексте модели и референтной выборки, по которым он рассчитан.

Результаты генетического теста — это не диагноз и не замена консультации врача. Отчёт Apixmed Prism даёт генетический контекст, который дополняет результаты обследований и помогает принимать решения вместе с врачом.

Источники

1. Wand, H., Lambert, S. A., Tamburro, C. и др. (2021). Improving reporting standards for polygenic scores in risk prediction studies. Nature, 591(7849), 211–219. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03243-6

2. Uffelmann, E., Huang, Q. Q., Munung, N. S., de Vries, J., Okada, Y., Martin, A. R., Martin, H. C., Lappalainen, T., & Posthuma, D. (2021). Genome-wide association studies. Nature Reviews Methods Primers, 1(1), 59. https://doi.org/10.1038/s43586-021-00056-9

3. Bycroft, C., Freeman, C., Petkova, D. и др. (2018). The UK Biobank resource with deep phenotyping and genomic data. Nature, 562(7726), 203–209. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0579-y

4. Lambert, S. A., Gil, L., Jupp, S. и др. (2021). The Polygenic Score Catalog as an open database for reproducibility and systematic evaluation. Nature Genetics, 53(4), 420–425. https://doi.org/10.1038/s41588-021-00783-5

5. Yengo, L., Vedantam, S., Marouli, E. и др. (2022). A saturated map of common genetic variants associated with human height. Nature, 610(7933), 704–712. https://doi.org/10.1038/s41586-022-05275-y

6. Slunecka, J. L., van der Zee, M. D., Beck, J. J. и др. (2021). Implementation and implications for polygenic risk scores in healthcare. Human Genomics, 15, 46. https://doi.org/10.1186/s40246-021-00339-y